近日，上海健康医学院作为第一单位，药学院吴锴老师作为第一作者，在国际权威化学期刊《Chemical Science》上发表题为“亚胺还原酶的计算设计：机制引导的立体选择性翻转和界面稳定化（Computational Design of an Imine Reductase: Mechanism-Guided Stereoselectivity Reversion and Interface Stabilization）的研究论文。该研究在药物手性胺砌块的酶催化合成机制及计算辅助的蛋白质工程方面取得进展。《Chemical Science》是涵盖化学科学各领域的跨学科综合性期刊，为英国皇家化学会旗舰期刊、中科院一区Top期刊，2023年影响因子8.4。同时，该研究中产生的发明专利（CN114774383A）已成功转让本市医药行业高新技术企业，实现了科学研究与产业服务的有机结合。本论文通讯作者为邵雷研究员以及上海工程技术大学黄军海研究员。化学方面还得到肿瘤可视化诊断和个性化药物治疗团队陆秀宏副教授的支持。药学院研究生及多名本科生参与研究。该研究得到上海市科委及科技处校级研究基金支持。这是我校大力推动学科建设、支持青年教师开展研究所取得的成果之一，也是药学院科研工作加强前沿学科交叉融合、服务生物医药产业的成果之一。
手性胺结构广泛存在于天然产物和药物分子中。在碳中和背景下，亚胺还原酶作为微生物来源的新型手性合成催化剂，能够实现手性胺药物砌块的温和、绿色合成，具有重要的应用前景。然而，该类酶的手性控制机制尚不清楚。通过催化机制研究，研究团队提出了一种可能的手性控制机制，并基于这一假设在几何约束条件下利用模拟退火算法对亚胺还原酶的活性口袋进行多轮采样优化，成功实现了一系列相反立体构型产物的酶催化合成。最终，研究人员进一步通过蛋白质工程使该酶能够高效合成拜耳公司肿瘤精准治疗药物拉罗替尼的关键手性中间体。各项指标在实验室规模达到应用要求（对映体过量值>99%, 产物浓度>70g/L）。
图1 亚胺还原酶（IRED）催化拉罗替尼关键手性胺中间体的不对称合成