2025年9月，上海健康医学院赵健、梁蓓蓓研究团队联合在中科院双一区TOP学术期刊《Journal of Advanced Research》（IF=13.0）发表了题为“Copper ionophore complex ES-Cu synergizes with quercetin to target FDX1, promote cuproptosis, and reverse lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma cells”的研究论文。研究发现中药单体槲皮素能够与Elesclomol-Cu联合使用，增强氧化磷酸化（OXPHOS）、促进细胞内铜离子积累；此外，槲皮素通过直接结合铜死亡关键靶点FDX1可促进铜死亡通路，增加铜离子诱导的细胞死亡，为肝癌耐药提供了新的治疗思路。
肝细胞癌（HCC）是全球第六大流行的恶性肿瘤，存在预后差、生存率低等问题。仑伐替尼是FDA批准的一线酪氨酸激酶抑制剂，由于耐药性的产生，其治疗效果受到了严重挑战。在过去的报道中，天然黄酮类化合物槲皮素（Quercetin）作为联合疗法的一种理想增敏剂，在增殖、凋亡、侵袭和转移等多种生物学进展中展现出广泛的抗癌特性。最近研究表明，一种铜依赖性细胞死亡形式—铜死亡（Cuproptosis），在恶性肿瘤进展中发挥关键作用。铜死亡是一种由过量铜离子引发、通过导致线粒体TCA循环中脂酰化蛋白聚集和蛋白毒性应激而导致的新型程序性细胞死亡。有研究表明，具有高氧化磷酸化（OXPHOS）活性的肿瘤细胞，特别是那些对传统疗法耐药的肿瘤细胞，对铜死亡特别敏感。靶向铜死亡过程可能成为克服肿瘤耐药性的新型策略。
槲皮素联合铜离子载体ES-Cu改善肝癌耐药的机制示意图
研究聚焦仑伐替尼耐药肝癌，探索铜死亡新靶点。研究成果首次发现仑伐替尼耐药的肝癌细胞存在对铜死亡诱导的明显差异。中药单体槲皮素联合铜离子载体Elesclomol-Cu可通过上调FDX1并对线粒体代谢进行重编程，增强Elesclomol-Cu诱导的铜死亡，进而改善肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性，在新的治疗方法开发中极具参考价值和转化潜力。
该文章第一作者为硕士研究生杨璐，赵健教授、梁蓓蓓副教授为论文共同通讯作者，项目的完成得到了实验室黄钢教授团队的大力支持。上海市分子影像学重点实验室团队的相关研究和国际顶刊发表展示了药物联合靶向肿瘤代谢重编程在肿瘤预后临床治疗领域的巨大潜力，本研究为肿瘤耐药治疗提供了新型的治疗策略，也为恶性肿瘤治疗的个性化和靶向治疗提供了新的思路。同时也是重点实验室分子影像学科建设和研究生培养的成果体现和有力证明。
相关文献
Yang L, Pi P, Zhang M, et al. Copper ionophore complex ES-Cu synergizes with quercetin to target FDX1, promote cuproptosis, and reverse lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma cells. J Adv Res. Published online September 1, 2025. doi:10.1016/j.jare.2025.08.066