我单位完成的下列项目拟申报推荐2019年度上海市科学技术奖，特进行公示。公示期：2019年5月7日至2019年5月13日，公示期内如对公示内容有异议，请您向科技处反映。联系人：张霞老师联系电话：65882010
附公示内容:
1、项目名称
自身免疫性甲状腺疾病的遗传学和表观遗传学发病机制的系列研究
2、项目简介
1.科技领域
自身免疫甲状腺疾病（Autoimmune thyroid diseases，AITDs）包括Graves病（Graves’ disease， GD）和桥本甲状腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT），其确切发病机制尚不明确，本项目依托上海健康医学院，结合基础、临床研究，历经12年从AITDSs的遗传学和表观遗传学发病机制展开研究，主要从基因多态性（Single nucleotide polymorphism, SNP）、微小RNA（microRNA）、DNA基因甲基化、组蛋白乙酰化等方面着手，多方面、多角度地对AITDSs的遗传学和表观遗传学发病机制进行了深入的探讨和研究。
2.主要技术创新内容
1）检测了两个甲状腺自身抗原基因和多个免疫相关基因的单核苷酸多态性与AITDs发病之间的关系，并发现甲状腺球蛋白（Thyroglobulin, Tg）基因与TSH受体（TSHR）基因是中国汉族人群AITDs发病的易感基因；发现以下24个免疫相关基因CD40、CTLA-4、IL-17、IL-21、IL-21R、ST2、IL18R1、IL18RAP、CLEC16A、TNFAIP3、STAT4、 IRAK1、MECP2、TRAF1、RNASET2、UBE2L3、VDR、TNFRSF1A、IKZF3、IRGM、BANK1、TNFSF4、STAT3和IL-22可以增加AITDs的发病风险。本项目研究的中国汉族人群多个免疫相关基因的多态性与AITDs的关系，在国内外属首次报道，故本系列研究属原创性研究，具有较好的创新性和先进性。
2）初步建立了系统的、特异的GD疾病差异拷贝数变异（Copy number variation, CNV）表达谱。后续对芯片筛选出的部分差异表达CNV基因进行验证，同时对CNV差异表达基因TRY6相关的两个SNP位点进行检测，结果发现CFH、CFHR1、KIAA0125、UGT2B15、UGT2B17、TRY6、CCL3L1拷贝数与GD发病风险无关。
3）运用表达人TSH受体(TSHR)A亚单位的腺病毒载体免疫近交系BALB/c小鼠，成功制备了具有人类GD主要特征的动物模型。
4）首次发现甲状腺局部的CTLA4Ig基因的注射可通过诱导Thl优势向Th2偏移而对自身免疫性甲状腺炎起治疗作用。
5）首次发现AITDs的甲状腺组织中存在异常表达的microRNAs；外周血单个核细胞的DNA甲基化、组蛋白乙酰化表达异常与GD发病存在相关性。
3、知识产权情况
本项目受三项国家自然科学基金（30871185、81070627、81270871）资助。本研究形成主要论文20篇，其中SCI收录19篇，总被引用次数达284次。同时还参加了多次学术交流包括在全国和上海的内分泌年会上作口头或书面交流并获奖；共培养硕士、博士研究生40余名。
该研究成果主要在甲状腺疾病的研究和临床领域内推广和应用，有助于加深内分泌医生对AITDs发生机理的理解和认识，为AITDs的精准治疗、特异性免疫治疗提供依据和思路，具有较好的临床应用前景。
1.发表论文著作情况
序号 | 论文著作 | 通讯作者 | 被 SCI、EI收录 | 引用次数 |
1 | Maier–haba,ZHANG Jin-an,YU Zhi-yun，WANG Yu，XIAO Wan-xia，QUAN Ying，DONG Bao-ning. Association of the thyroglobulin gene polymorphism with autoimmune thyroid disease in Chinese population. Endocrine,2008；Nov（10）33：294-299. |
Zhang JA | SCI | 22 |
2 | Jing Yang, Qiu Qin,Ni Yan, Yuan-feng Zhu, Cui Li, Xiang-ju Yang,Xuan Wang, Madhu Pandey, Peng Hou, Jin-an Zhang. CD40 C/T-1 and CTLA-4 A/G49 SNPs are associated with autoimmune thyroid diseases in the Chinese population Endocrine,2012;41(1):111-115. |
Zhang JA | SCI | 32 |
3 | Liu L, Wu HQ, Wang Q, Zhu YF, Zhang W, Guan LJ, Zhang JA. Association between thyroid stimulating hormone receptor gene intron polymorphisms and autoimmune thyroid disease in a Chinese Han population. Endocr J 2012;59(8):717-23. |
Zhang JA | SCI | 20 |
4 | Yan N, Yu YL, Yang J, Qin Q, Zhu YF, Wang X, Song RH, Zhang JA. Association of interleukin-17A and -17F gene single-nucleotide polymorphisms with autoimmune thyroid diseases. Autoimmunity 2012;45(7):533-9. |
Zhang JA | SCI | 51 |
5 | Zhang Jian, Xiao W X, Zhu Y F, et al. Polymorphisms of interleukin-21 and interleukin-21-receptor genes confer risk for autoimmune thyroid diseases[J]. BMC Endocr Disord, 2013,13:26. |
Zhang JA | SCI | 15 |
6 | Xiao L, Muhali FS, Cai TT, Song RH, Hu R, Shi XH, Jiang WJ, Li DF, He ST, Xu J, Zhang JA. Association of single-nucleotide polymorphisms in the STAT3 gene with autoimmune thyroid disease in Chinese individuals. Funct Integr Genomics 2013;13(4):455-61. |
Zhang JA | SCI | 16 |
7 | Yan N, Meng S, Zhou J, Xu J, Muhali FS, Jiang W, Shi L, Shi X, Zhang JA. Association between STAT4 gene polymorphisms and autoimmune thyroid diseases in a Chinese population. Int J Mol Sci 2014;15(7):12280-93. |
Zhang JA | SCI | 13 |
8 | Song RH, Yu ZY, Wang Q, Muhali FS, Jiang WJ, Xiao L, Shi XH, He ST, Xu J, Zhang JA。Polymorphisms of the TNFAIP3 region and Graves' disease. Autoimmunity. 2014:47（7）：459-465. |
Zhang JA | SCI | 13 |
9 | Fatuma-Said Muhali,Tian-tian Cai,Jiao-li Zhu,Qiu Qin,Jian Xu,Shuang-tao He,Xiao-hong Shi,Wen-juan Jiang,Ling Xiao,Dan-Feng Li, Jin-an Zhang.Polymorphisms of CLEC16A Region and Autoimmune Thyroid Diseases.G3-Genes-Genomes-Genetics,2014;4:973-977. |
Zhang JA | SCI | 7 |
10 | Rong-hua Song, Qiu Qin, Ni Yan, Fatuma-said Muhali, Shuai Meng, Shuang-tao He, Jin-an Zhang. Variants in IRAK1-MECP2 region confer susceptibility to autoimmune thyroid diseases. Molecular and Cellular Endocrinology. 2015；399:244-249. |
Zhang JA | SCI | 10 |
11 | Chen XJ, Gong XH, Yan N, Meng S, Qin Q, Jiang YF, Zheng HY, Zhang JA. RNASET2 tag SNP but not CCR6 polymorphisms is associated with autoimmune thyroid diseases in the Chinese Han population. BMC Med Genet 2015;16:11. |
Zhang JA | SCI | 7 |
12 | Ni Yan, Shuai Meng, Rong-hua Song, Qiu Qin, Xuan Wang, Qiu-mingYao, Yan-fei Jiang, Wen-juan Jiang, Liang-fen Shi, Jian Xu,Jin-an Zhang. Polymorphism of IL-37 gene as a protective factor for autoimmune thyroid disease. Journal of Molecular Endocrinology. 2015；55（3）：209-218. |
Zhang JA | SCI | 9 |
13 | Qiu QIN, Xuan WANG, Ni YAN，Rong-hua SONG, Tian-tian CAI, Wen ZHANG, Li-juan GUAN, Fatuma-Said MUHALI and Jin-an ZHANG. Aberrant expression of miRNA and mRNAs in lesioned tissues of Graves’ Disease. Cellular Physiology and Biochemistry. 2015;35:1934-1942. |
Zhang JA | SCI | 15 |
14 | Cai TT, Muhali FS, Song RH, Qin Q, Wang X, Shi LF, Jiang WJ, Xiao L, Li DF, Zhang JA. Genome-wide DNA methylation analysis in Graves' disease. Genomics 2015;105(4):204-10. |
Zhang JA | SCI | 15 |
15 | Yan N, Zhou JZ, Zhang JA, Cai T, Zhang W, Wang Y, Muhali FS, Guan L, Song RH. Histone hypoacetylation and increased histone deacetylases in peripheral blood mononuclear cells from patients with Graves' disease. Mol Cell Endocrinol 2015;414:143-7. |
Zhang JA | SCI | 7 |
16 | Tian-tian Cai, Jian Zhang, Xuan Wang, Rong-hua Song, Qin Qiu, Fatuma-said Muhali, Jiao-zhen Zhou, Jian Xu, Liang-Feng Shi, Jin-an Zhang. Gene–Gene and Gene-Sex Epistatic Interactions of DNMT1, DNMT3A and DNMT3B in Autoimmune Thyroid Disease.EndocrineJ ，2016, 63 (7), 643-653. |
Zhang JA | SCI | 6 |
17 | TianTian Cai, Jie Li, Xiaofei An, Ni Yan, Danfeng Li, Yanfei Jiang, Wen Wang,Liangfeng Shi, Qiu Qin, Ronghua Song, Guofei Wang, Wenjuan Jiang **，Jin-an Zhang *。Polymorphisms in MIR499A and MIR125A gene are associated with autoimmune thyroid diseases. Molecular and Cellular Endocrinology。2017（440）,106-115. |
Zhang JA | SCI | 10 |
18 | Wang B, Shao X, Song R, Xu D, Zhang JA. The Emerging Role of Epigenetics in Autoimmune Thyroid Diseases. Front Immunol. 2017, 7;8: 396. |
Zhang JA | SCI | 12 |
19 | Song RH, Wang Q, Yao QM, Shao XQ, Li L, Wang W, An XF, Li Q, Zhang JA. TNFSF4 Gene Variations Are Related to Early-Onset Autoimmune Thyroid Diseases and Hypothyroidism of Hashimoto's Thyroiditis. Int J Mol Sci. 2016 Aug 20;17(8): E1369. |
Zhang JA | SCI | 4 |
20 | 王璇， 管丽娟， 秦秋，李翠， 朱远凤， 张进安。细胞毒性T淋巴细胞抗原4拮抗剂基因治疗自身免疫性甲状腺炎。中国综合临床。2014；30（11）：1134-1137. |
Zhang JA | / | 0 |
5、主要完成单位
1）上海健康医学院
2）上海市浦东新区周浦医院
3）陕西省咸阳市第一人民医院
6、主要完成人
张进安、秦秋、宋荣华、蔡甜甜、王国飞
7、新增直接经济效益
本项目主要是从遗传学、表观遗传学角度深入探讨AITDs的发病机理，旨在为疾病提供新的治疗靶点，推动疾病诊疗，直接经济效益较难计算。
8、提名者
上海市教委
9、提名等级
一等奖
科技处
2019年5月7日